监管之窗欧盟对安全性参考信息的要求及 [复制链接]

本文选自：中国临床药理学杂志第36卷第23期P-

作者简介：李艳蓉，主治医师，主要从事临床试验监管工作

通讯作者：王海学，主任药师

作者单位：国家药品监督管理局药品审评中心

摘要

安全性参考信息的目的是判断可疑且严重不良反应的预期性，是申办者确定是否按照可疑且非预期严重不良反应的要求进行快速报告的重要信息。本文介绍了国际监管机构对安全性参考信息的要求，并详细介绍了欧盟临床试验促进小组发布的安全性参考信息的技术文件，为进一步规范研究者手册等安全性参考文件中安全性参考信息提供了有益的借鉴。

安全性参考信息（RSI）是安全性参考文件中一个预期严重不良反应的列表，是确定可疑严重不良反应是否需要快速报告的明确列表或文件。RSI的目的是评估临床试验中发生的可疑严重不良反应的预期性。申办者可根据RSI对临床试验期间的可疑严重不良反应的预期性进行评估，以确定是否满足非预期的标准，从而按照可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）进行快速报告。

目前我国未对安全性参考文件中RSI的相关内容进行规范，申办者在判断可疑严重不良反应的预期性上存在很大的差异，导致药品审评中心（CDE）目前接收的SUSAR个例安全性报告存在较多问题。

本文介绍了国际监管机构对RSI的要求，并详细介绍了欧盟临床试验促进小组（CTFG）于年11月发布的“RSI-问答集”，为进一步规范研究者手册（IB）等安全性参考文件中RSI提供了有益的借鉴。

1

国际监管机构对RSI的要求

用于判断可疑严重不良反应预期性的安全性参考文件以及安全性参考文件中的安全性信息，国际人用药品注册技术协调会（ICH）、国际医学科学组织委员会（CIOMS）、美国和欧盟存在不同的要求。

1.1

ICH

根据ICHE2A，对于未上市试验药物，IB可作为确定临床试验中观察到的严重不良反应预期性的参考文件。ICHE2F提出了“RSI”这一概念，并指出有效版本IB或药品说明书可以作为RSI。ICHE2D中，对于已上市药品，公司核心安全性信息（CCSI）作为RSI。虽然ICH提出了RSI这一概念，但ICH指导原则均未对RSI的具体内容和形式等提出明确的指导意见。

1.2

CIOMS

CIOMS工作组建议，对于未上市试验药物，申办者应编制并保存一份“研发期间核心安全信息”（DCSI），其中包括不断变化的不良反应列表，纳入或附加在IB中，以作为快速报告的参考列表。一旦上市，CCSI则成为RSI，以判断Ⅳ期临床试验中严重不良反应的预期性。对于已上市药品的新适应症、新用药人群或新剂型的临床试验，应尽力保持DCSI与CCSI一致，但如果DCSI与CCSI不同，建议使用DCSI作为RSI。CIOMS建议中提及了列表的形式，但未对RSI的具体内容等提出详细的要求。

1.3

美国

美国食品药品监督管理局（FDA）未明确区分上市前与上市后的RSI，但其指出，IB或一般研究计划或新药研究（IND）申请其他文件中描述的风险信息是确定快速报告预期性的参考文件。其IND安全报告指南还建议上述文件中应有一个列表列出预期不良反应及预期不良反应的发生率。虽然FDA指出了安全性参考文件，但未正式提出RSI这一概念且未对RSI提出详细的指导原则。

1.4

欧盟

在欧盟，CTFG于年11月发布的“RSI-问答集”，对RSI的内容、格式、修订的程序和时间等进行了详细的阐述和指导。对于未上市试验药物，RSI为一个预期严重不良反应的列表，并附有判定严重不良反应是否应该报告所需的其他信息。欧盟要求IB应包含一个明确标识的单独章节，标题为“评估严重不良反应预期性的安全性参考信息”。RSI应包括预期不良反应的性质、频率和严重程度。对于已上市药品，RSI可以是产品特性摘要（SmPC）第4.8节的不良反应列表或IB中的单独章节。

2

欧盟RSI-问答集的介绍

欧盟对RSI的监管要求非常明确，且提出了详细的指导意见，有很好的参考价值。以下将对欧盟RSI-问答集进行介绍。

2.1

RSI的位置

对于尚未在欧盟获得上市许可的试验药物，RSI应包含在IB中一个明确标识的单独章节中，标题为“评估严重不良反应预期性的安全性参考信息”。本章节可位于或邻近“数据概要和研究者指南”章节。申办者应在临床试验申请附信中注明RSI在IB的章节，并明确指出RSI概述了用于向监管部门报告目的的预期严重不良反应，且RSI中的信息并未全面概述试验药物的安全性。

在欧盟获得上市许可的试验药物的RSI可以是SmPC第4.8节的不良反应列表。如果试验药物是在上市许可的范围内使用的，则适用上述方法。如果试验药物在具有不同SmPC的多个成员国拥有上市许可，则申办者应证明其基于受试者安全选择了最合适的SmPC作为RSI，该RSI与欧盟最新版本SmPC的差异是合理的。IB中的单独章节也可作为试验药物在欧盟上市许可范围内的RSI（包括欧盟以外的全球性临床试验）。如果在欧盟上市许可范围外使用试验药物和/或如果申办者无权获得已上市试验药物的IB，且申办者在临床试验申请附信中证明其合理，则可将SmPC第4.8节作为该试验药物的RSI。否则，RSI应始终是IB内的单独章节。

2.2

RSI中预期严重不良反应

RSI列出了试验药物的预期严重不良反应。这些预期严重不良反应为先前观察到的可疑严重不良反应，在申办者进行彻底评估后，有合理证据证实不良事件与试验药物之间存在因果关系。例如，应基于所有先前和正在进行的临床试验中可疑严重不良反应发生率的比较和/或根据个例安全性报告对因果关系的评估来确认。基于试验药物药理学特性预期发生的、同类其它药品已经发生的不良反应不能作为该试验药物的预期严重不良反应。

一般来说，预期严重不良反应应超过一次被报告为可疑严重不良反应。通常不能认为发生过1次的可疑严重不良反应是预期的，除非基于医学判断的证据支持其与试验药物存在很强的因果关系。值得注意的是，并不是发生超过1次的可疑严重不良反应均作为预期严重不良反应增加到RSI中。对于发生超过1次的可疑严重不良反应，申办者也需要进行彻底评估，并在提交增加RSI证据的同时提交重大变更申请。

2.3

RSI的表现形式

RSI以表格的形式呈现，其预期严重不良反应的性质须按累及系统-器官（SOC）列出，并根据最新的监管活动医学词典（MedDRA）版本使用首选术语（PTs）；预期严重不良反应的频率须根据累计水平和先前观察到的试验药物可疑严重不良反应进行计算（表1）。

在可能的情况下，IB中RSI列出的预期严重不良反应的频率最好是与SmPC的分类（即十分常见、常见和偶见等）相似。如果暴露于试验药物的受试者数量不足以使用这种分类（例如，在药品研发的早期阶段），则应提供观察到的预期严重不良反应数量以及暴露的受试者数量（表1）。

如果试验药物正在开发不同的适应症，即预期严重不良反应是不一致的（如对于肿瘤和非肿瘤疾病），则可按适应症列出预期严重不良反应。申办者应在临床试验申请的附信中证明这种方法是合理的。

2.4

RSI中致死和/或危及生命的可疑严重不良反应

一般情况下，申办者不应预期试验药物会出现致死的严重不良反应。除非有明确的获益大于风险，否则不应将危及生命的严重不良反应视为试验药物的预期严重不良反应。因此，即使先前发生过致死和危及生命的严重不良反应，致死和危及生命的严重不良反应通常被认为是非预期的。由于RSI仅包括预期严重不良反应，若RSI列出了致死或危及生命的严重不良反应，则表明申办者预期试验药物会造成这种严重程度的不良反应。在某些情况下，如果能提供有力的证据，在RSI列出危及生命的严重不良反应是可以接受的。对于已获得欧盟上市许可的试验药物，只有当SmPC第4.8节中的不良反应表格或列表中明确说明试验药物可导致致死的严重不良反应时，才可认为致死的严重不良反应为预期严重不良反应。因此，未获得欧盟上市许可的试验药物的RSI不应该包括致死的严重不良反应。如果RSI部分增加了致死和/或危及生命的严重不良反应，则应修订临床试验受试者的获益/风险说明，并在修订的临床试验方案中提出适当的风险最小化措施。

如果IB的RSI包括致死和/或危及生命的预期严重不良反应，则必须在RSI中提供先前发生的致死和/或危及生命（由研究者评估的）的可疑严重不良反应的数量，并单独列出这些数据（表1）。同时，对于不包括在RSI中，被认为是非预期的、需要报告的所有其他致死和/或危及生命的可疑严重不良反应（由研究者评估的），建议在IB“人体内作用”安全性章节或“数据概要和研究者指南”节列出。

2.5

可疑严重不良反应因特异性和/或严重性视为非预期

一般来说，不需要在RSI中使用常见不良反应事件评价标准（CTCAE）来提供严重性的分级。但是，根据ICHE2A指南，如果报告中增加了已知的、已记录的严重不良反应的特异性或严重性的重要信息，则该严重不良反应为非预期（表1和表2）。

2.6

预期严重不良反应的术语

在IB的RSI中使用医学概念或非特定术语，如“皮疹”“感染”或“心律失常”是不可接受的。仅允许使用MedDRA的PTs，如剥脱性皮炎、荨麻疹、带状疱疹、肺炎、败血症或心房颤动。如果一个PT中有多个低位语（LLT），则它们都是预期的（例如，如果RSI包括PT低磷血症，则LLT低磷血症也被认为是预期的）。已知免疫抑制的药物也可能导致感染，但只有观察到具体感染类型的PTs才被认为是预期的，即不能认为所有感染都是预期的。除非PT在RSI中被列为预期严重不良反应，否则可疑严重不良反应均应被视为非预期。例如，如果RSI不包括“荨麻疹”，则受试者出现的荨麻疹样皮疹应归类为SUSAR。

RSI允许使用同义医学术语（如镇静、嗜睡和困倦）来表示相同的医学现象。这不应与同一医学现象的不同形式相混淆，例如不同形式的皮疹（全身皮疹、*斑丘疹、皮疹丘疹和皮疹脓疱等），这些不被认为是同一医学现象，必须在RSI中列出具体的PTs（表3）。

然而，根据ICHE2A指南，预期严重不良反应特异性增强的报告应被视为非预期。例如，如果呼吸道感染被列为预期严重不良反应，则严重不良反应下呼吸道感染应被视为非预期。

2.7

RSI不应该包含的内容

以下安全性信息不应包含在IB的RSI中，但应在IB的其他部分（例如，“人体内作用”安全性章节或“数据概要和研究者指南”章节以表格形式）提供（如有）：①研究者和申办者认为与试验药物无关的不良事件；②研究者和申办者认为与试验药物无关的严重不良事件；③非严重不良反应；④致死的可疑严重不良反应，被认为是非预期的，需要按照SUSAR报告，除非它们包含在SmPC第4.8节中；⑤危及生命（由研究者评估）的可疑严重不良反应，不被视为试验药物的预期严重不良反应，需要按照SUSAR报告；⑥仅发生过一次的严重不良反应，除非与试验药物有很强的因果关系，并提供基于医学判断的有力证据；⑦死亡或严重不良事件，主管当局在批准的试验方案中接受的高死亡率或高发生率的疗效终点，应作为与疾病相关的事件处理，不受破盲的影响。但是，如果试验药物与上述事件相关，则应进行仔细的评估。根据CT-3指南，每个严重不良事件都需要进行因果关系评估，如果研究者认为与疾病相关的事件与试验药物相关且严重，则必须将其作为SUSAR报告；⑧同类产品的预期严重不良反应，但服用试验药物的受试者尚未出现该不良反应。

IB“人体内作用”安全性章节或“数据概要和研究者指南”章节应向研究者提供试验药物安全性概况的详细描述，但这不是RSI，因为RSI仅包括预期严重不良反应。根据ICHE6（R2）指南，“数据概要和研究者指南”应使研究者清楚地理解可能的风险和不良反应，以及临床试验可能需要的特殊检测、观察和预防措施。因此，IB“人体内作用”和/或“数据概要和研究者指南”的“安全性和有效性”章节应包含试验药物安全性文件的其他信息，如已识别的或潜在的风险，潜在的药物-药物相互作用、类效应等。建议在上述章节中包含为避免和监测特殊不良反应而采取的措施或在发生特殊不良反应时应采取的措施。此类措施也应包括在试验方案中。如果使用SmPC作为RSI，其风险最小化措施也应包括在试验方案中。

2.8

无预期严重不良反应的RSI的撰写

在某些情况下，试验药物预期不会引起任何严重不良反应。例如：①在试验药物研发的早期，当暴露的受试者数量较少时，可能尚无试验药物的可疑严重不良反应的报告；②在研发后期，可能会出现一些可疑严重不良反应的病例，但根据现有累积证据进行评估，申办者不认为是预期严重不良反应；③在临床试验或上市后的任何时候，应用某些试验药物都不会导致严重不良反应的发生。

在这些情况下，IBRSI单独章节仍然应该存在，它可以是一个简短的描述，说明申办者认为基于快速报告的目的或在试验药物的研发期间安全性更新报告（DSUR）中判断SUSAR时无预期严重不良反应，如下文所示：

2.9

RSI的修订程序

如果RSI进行了修订，则始终需要提交重大变更申请。然而，不影响预期严重不良反应内容的表格格式的改变，或在不增加新的预期严重不良反应和/或新的PTs分类的情况下，不引起频率分类改变的轻微暴露率的变化，都不被认为是重大变更。但是，增加新的预期严重不良反应PTs，以及修订预期致死和/或危及生命的严重不良反应的频率属于重大变更。对SmPC第4.8节的任何修订，如增加新的术语，均被视为对RSI的重大变更。

因此，在RSI用于判断可疑严重不良反应的预期性之前，需要提交重大变更申请。提交关于IB或SmPC修订的重大变更申请时，附信必须注明RSI是否正在修订。在RSI修订的重大变更申请中提交IB时，如果未附上试验方案的修订，申办者应在附信中说明试验方案中已制定了哪些风险缓解措施来管理新的安全问题，以及受试者信息手册（知情同意书）中是否包含这些新的安全问题，或者需要进行修订。在附信中还应提及任何同时进行的DSUR的提交。应提供IB的修订版本，以便查看不同之处。如果在附加文件中提供了修订RSI的理由，则应同时提交这些文件。强烈建议同时向所有相关成员国提交包含RSI修订版本的重大变更申请。

2.10

RSI修订的时间

用于快速报告的新版RSI的批准日期将不同于用于DSUR的新版RSI的实施日期。根据RSI是否包含在IB或SmPC中，应遵循以下建议之一：

如果RSI在申办者编制的IB内，强烈建议在DSUR数据锁定点之后，伴随新的DSUR，每年仅修订1次IB的RSI章节（如有必要）。在年度IB修订期间，即在准备DSUR时进行（在DSUR年度报告期后60d内），将审查所有临床前和临床试验项目的累积安全性数据。

使用IB的所有临床试验的重大变更申请应提交给正在开展临床试验的欧盟成员国的监管部门，与DSUR同时提交。DSUR可包括用于RSI修订的支持性数据（例如：可以参考DSUR的表格、行列表或其他数据，以支持增加预期严重不良反应的建议）。

最新修订的RSI仅能用于评估可疑严重不良反应的预期性，以便于欧盟成员国在批准重大变更后进行快速报告。因此，如果在新的RSI获得批准之前出现了新的SUSAR，则应按照先前的方式将其作为SUSAR进行快速报告。

为了在DSUR“严重不良反应累积汇总表”中确认SUSAR，应使用欧盟成员国最新批准的RSI版本，即应将其视为“在年度报告期开始时生效的RSI”，（根据CT-3指南第条-图1示例中的第6版IB）。因此，在DSUR中，仅根据最新批准的RSI而非先前版本的RSI来判断可疑严重不良反应是否为SUSAR。根据ICHE2F指南，用于在DSUR中确认SUSAR的RSI应与DSUR一起提交，以及拟修订的新的RSI，对RSI的任何修订都应在DSUR的“安全性参考信息的变更”一节中详细说明（注意：如果IB已修订，但RSI未修订，仍应提交新的IB）。

对于报告期为8月1日至7月31日的DSUR，应在DSUR数据锁定点（7月31日）之后进行IB的年度审查，同时开始编制DSUR（DSUR提交日期为数据锁定点后60d）。例如：对于一份报告期为-08-01至-07-31的DSUR，应在数据锁定点（-07-31）以后对前一年（-08-01至-07-31）临床试验期间安全性数据进行汇总和分析，同时对IB进行审查并修订。如果申办者认为有必要修订RSI章节，则应修订IB（本例中为第6版），并提交重大变更申请，最好与DSUR（本例中为DSUR#9）同时提交（在同一天或之后不久）。批准的IB（第5版）作为RSI（用于DSUR#9），IB（第5版）和新的IB（第6版）应与DSUR一起提交。为了快速报告SUSAR，在正在进行临床试验的欧盟成员国批准新的IB（第6版）之后，新的IB（第6版）中的RSI才能作为可疑严重不良反应预期性评估的基础。在上述例子中，当准备编制DSUR#10时，应使用IB（第6版）的RSI来进行“严重不良反应累积汇总表“中所有可疑严重不良反应预期性的评估（从数据锁定点开始的报告期内）。

如果RSI在IB内，而IB并非由申办者自己编制和修订（例如，对于使用公司IB的非商业申办者），则非商业申办者应与公司签订书面协议，在该协议中，经欧盟成员国批准的修订的IB应立即发送给非商业申办者。如果公司已向欧盟成员国监管部门提交了与修订的IB相关的重大变更（对于其作为申办者的任何试验），则非商业申办者应等待重大变更评估完成，并将批准的IB连同任何对方案的必要的修订作为他们自己临床试验的重大变更进行提交。

如果RSI在SmPC第4.8节中，且本章节在临床试验期间进行了修订，则建议在完成变更程序后立即提交一份RSI修订的重大变更申请。在正在进行临床试验的所有欧盟成员国批准SmPC之后，将修订后的SmPC用于快速报告。

3

讨论

我国于-05-01开始实施ICHE2A指导原则，向CDE快速报告临床试验期间的SUSAR个例安全性报告[10-12]。通过两年多的工作实践，临床试验期间药物警戒工作取得了较大的进步。申办者承担SUSAR快速报告的主体责任，通过对研究者提交的严重不良事件的因果关系、严重性和预期性进行评估，以确认是否满足SUSAR的标准，从而向CDE递交SUSAR报告。

目前，大部分国内药品生产企业缺乏对可疑严重不良反应预期性评估的经验。按照ICHE2A规定，IB“本身”可作为确定临床试验中观察到的不良反应预期性的参考文件，但其未指定一个特殊的章节或列表作为快速报告的基础[3]。国家药品监督管理局在-04-30发布的《M4模块——行*文件和药品信息（征求意见稿）》中明确要求“1.3.4临床试验相关资料”中应包含“1.3.4.3研究者手册”，但未提到研究者手册中应包括RSI[13]。这些均导致申办者在可疑严重不良反应的预期性判断、SUSAR报告递交方面存在很多问题，包括IB中未包含RSI或预期严重不良反应，未对严重不良反应预期性进行评估，对预期性的判断有误等。我国尚未出台关于RSI的指导原则。因此，有必要借鉴欧盟RSI的先进监管经验，建议一方面加强对申办者的沟通与指导，强化申办者对RSI的理解与认识，另一方面完善RSI的指导原则，对RSI的撰写及可疑严重不良反应预期性的评估进行指导，以确保ICHE2A的实施。

RSI在国内是一项新的工作，需要不断地积累、总结与完善，认真地发现问题，努力地探索解决，积极稳妥地推进相关工作。监管部门需要出台相关指导原则，组织不同层次的培训班以及经验交流会，帮助国内药品生产企业做好临床试验期间的药物警戒工作。

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