临床成功要数药企最大幸事，没有之一。但人与人的悲喜不相通，药企也是如此。
临床成功，药企股价大涨的例子不在少数。但故事变事故的例子也并非没有。
一如康乃德生物，11月18日，宣布IL-4Rα抗体CBP-治疗中重度特应性皮炎的全球二期临床达到主要终点。
临床试验成功，康乃德股价不升反降。19日，康乃德暴跌57.72%，次一交易日又跌去8.4%，市值由暴跌前的6.96亿美元减少到2.7亿美元。
果然，预期很美好，但预期破灭的时候，需要付出的代价也不小。
在此前一期临床试验中，CBP-展示出超越已上市产品Dupixent的临床效果，有成为mebetter药物的潜力。这也使得康乃德上市后，市值一度高达17亿美元。
然而，根据CBP-的二期临床数据，初步判断其疗效明显不如Dupixent。这也就意味着，曾经的mebetter变成了meworse。预期落空，华尔街自然用脚投票。
从17亿美元到2.7亿美元，不过3个月时间。在当前出海热的背景下，康乃德的经历无疑给扎堆出海的创新药企上了一课。
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阻断二型炎症通路的IL-4Rα抗体
康乃德的管线中目前有四款药物，其中CBP-是临床进度最快的拳头药品，也是支撑公司估值的关键。
CBP-是一种IL-4Rα（白介素4受体α亚基）抗体，用于治疗过敏性疾病，例如特应性皮炎、哮喘。这一次公布的二期临床试验，针对的是中重度特应性皮炎成人患者。
特异性皮炎也被称为湿疹。不少人长期遭受着湿疹的折磨，反复的皮肤瘙痒，痒到睡不着，甚至睡着了在梦里还会不自觉挠痒。
尽管这一顽疾很常见，但其病因目前尚不明确。其中，免疫系统的异常炎症，是最被认可的假说。
具体来讲，在我们的体内辅助T细胞可以分为Th1和Th2两类，分别导致Ⅰ型和Ⅱ型两种不同的免疫反应，而引起特应性皮炎的“罪魁祸首”就是Ⅱ型免疫反应。
不过Ⅱ型免疫反应也不是一开始就是个反派。它最初是帮助人体攻击病原体，但当这种攻击过于强烈时，就会出现不分敌我，统统攻击的情况，过强的免疫反应使人体自身受到伤害。
而在这一过程中，通风报信的IL-4（白细胞介素4）与IL-13（白细胞介素13）起到了很关键的作用。
IL-4会向辅助T细胞发信号，让外周血和组织中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒细胞水平增高，使得机体出现过敏反应；IL-13则向B细胞和单核细胞发信号，调节炎症和免疫反应。
如果能阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，便能阻断Th2炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。
巧合的是，IL-13和IL-4作为配体要和相应受体结合才能发挥功能，它们俩结合的受体中都有IL-4受体α亚基。也就是说，IL-4Rα是Ⅱ型炎症因子的重要通路。
那么事情就变得简单了，用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合，IL-13和IL-4自然无从与受体结合，也就无法通风报信。
赛诺菲和再生元的Dupilumab便是根据这一机制所设计，能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状。Dupilumab是全球首个针对特应性皮炎的生物制剂。
由于传统治疗方案多采用局部抗炎药物，治标不治本，且副作用较大，难以长期使用。因此，Dupilumab问世后取得不错的成绩，年销售额突破40亿美元。
根据EvaluatePharma报告，随着适应症的不断增加及市场的不断扩张，年Dupixent将成为继修美乐之后的全球第二大畅销抗炎药，销售额将达到80.58亿美元。
康乃德的拳头产品CBP-，同Dupilumab一样都是IL-4Rα单抗。通过阻断IL-4Rα与IL-4、IL-13的联系，切断Ⅱ型炎症反应的中枢通路。
康乃德瞄准了这一具有潜力的市场，信心十足在海外开展了临床，希望CBP-成为一款best-in-class药物。这也是市场最为期待之处。
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从mebetter跌落至mewrose
一期临床试验中，CBP-的表现也的确颇为亮眼，虽然没有头对头试验，但看起来一期临床数据要优于Dupilumab。
在剂量同为mg的情况下，使用CBP-的患者，仅4周后全部达到了EASI-50（湿疹面积和严重程度改善超过50%）。而使用Dupilumab的患者，在4周时只有69%的患者达到了EASI-50。
这也使得CBP-被寄予厚望，有潜力成为Dupilumab的mebetter。但CBP-的优势没能延续。
根据最新二期临床试验的研究结果显示，CBP-达到了主要有效性终点，显著改善了湿疹面积和严重程度，三个CBP-剂量组（mgQ2W、30mmgQ4W、mgQ2W）在第16周都显著优于安慰剂组。
CBP-的二期临床成功到达了主要终点，那么为什么说其不如Dupilumab？
问题出在了次要终点上。虽然IGA（研究者总体评分）这一指标在二期临床试验中是次要终点，但其是特应性皮炎的关键疗效指标。
根据公告，这一指标在mgQ2W（每两周给药一次）组达到显著差异，但其余两个治疗组并未透露出相关细节。
在不少业内人士看来，在mgQ4W（每四周给药一次）和mgQ2W的组别中，与安慰剂组别相比，CBP-并没有显示出差异效果。
要知道Dupilumab即便在mgQ4W的组分中，IGA0/1、EASI-75等指标同样具有显著性改善。
曾经的mebetter，成了metoo甚至meworse。预期落空，也难怪投资者用脚投票。
不过需要注意的是，关于临床二期数据康乃德表示数据还在整理分析中。因此，关于CBP-究竟是mebetter还是meworse，尚不能完全盖棺定论。
唯一可以确定的是，如果没办法做到mebetter，那么CBP-的市场前景难言乐观。
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创新药出海，Firstinclass才是硬通货
在国内药物研发内卷，集中采购利润被压低的大环境下，药企纷纷将出海寻找增量作为破局之道。
无论主动还是被动，创新药的竞争已经来到“全球新”阶段。
康乃德的经历无疑给了国内的药企出海热泼了一盆冷水，出海并非易事。
3个月时间，康乃德市值由17亿美元的高点跌至2.7亿美元。要知道，公司账上还躺着20.25亿人民币的现金。
换句话说，华尔街的逻辑简单粗暴，一款创新药要与现在最优对照，metoo/meworse没价值。
Meworse自不用说，metoo的药物价值也有限。IQVIA的数据显示，在药效相差不大的前提下，全球首个上市的药物能争得64%的市场占有率，其次为25%。第三名之后的入场者，能分到的全球市场微乎其微，除非取得突破性的明显优势。
当然，你可能会说，海外也有metoo玩家。典型如EQRx，靠引进两款国产metoo类创新药，估值接近40亿美金。
但是，EQRx的后期发展还有待观察。这是因为，一款新药上市成功与否，不仅要看研发成果、疗效，还要看商业化结果。而新兴药企的商业化能力是硬伤。
海外玩家如此，更不要提国内选手了。打铁还要自身硬，药企出海也必须证明自己的价值。
正如中国药促会执行会长宋瑞霖所说，所有药品的创新价值都体现在两点，一个是填补临床空白，一个是实现有效的替代。
一个不争的事实是，虽然国内药企出海热情高涨，但目前的出海药物绝大多是metoo药物，真正的firstinclass少之又少。
这或许是一些药企另辟蹊径，转而寻求对巨头略显“鸡肋”的低性价比市场。也就是小病种市场，以期拿下FDA突破性疗法加速上市。但这也意味着，该类药的商业化价值有待认真商榷。
我们不否认药企出海有“直挂云帆济沧海”的勇气与魄力，但也不得不说出海不是仅仅靠勇气，更重要的是实力。
就像药企常挂在嘴边的“有创新才有未来”。归根结底，不论是在国内还是出海，Firstinclass药物才是硬通货。