前言
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是湿疹性病变和强烈的瘙痒。目前临床使用的治疗手段主要有局部皮质类固醇（TCS）和局部钙调神经磷酸酶抑制剂（TCIs），但是这两种药物均会产生不同程度的副作用，除此之外，FDA最近批准了第一例PDE4抑制剂用于治疗中重度特应性皮炎。
磷酸二酯酶（PDE）4存在于大多数免疫细胞中，能够分解次级信使环一磷酸腺苷（cAMP）。PDE4抑制剂会诱导白细胞中cAMP水平的升高，这同样也会导致多种促炎细胞因子和其他炎性介质如前列腺素E2的抑制。同时，AD患者中PDE4活性的升高也表明该靶点在这种疾病中的重要性。
特应性皮炎的主要用药方法为涂抹，并且全身表面积普遍超过30%，这就会导致患者药物全身暴露了显著增高，从而导致如恶心、呕吐、腹泻之类的副作用。
本文的研究者们曾报道了化合物1，该化合物是一种软药，与常规药物相比，优点在于它的代谢较快，全身暴露量低，因此副作用较少，但是，在一期临床研究中，由于部分患者会通过吡啶N氧化这一代谢过程产生高活性的PDE4抑制剂而导致严重副作用。
为了进一步的提高化合物1的代谢能力，并且降低代谢物的活性，研究者们提出了“双重软药”的概念。
为了实现这一目的，基于化合物1，研究者对其母核进行了替换，得到的化合物2保留了PDE4的活性，并且，计算机对接表明其结合模式与化合物1类似。
同时，对化合物2进行衍生，得到了活性大大提升的化合物16。
在得到活性大大改善的化合物16后，为了实现“双重软药”的目的，结合血液中大量的代谢酶，研究者以酯键为重要代谢基团，在化合物16的多个位置进行引入，并进行血浆代谢，肝微粒体代谢研究，最终得到了活性好，代谢快，代谢产物活性差的候选化合物40。对其代谢产物进行分析如下。
对代谢产物的活性研究表明化合物40是一个潜在的药物小分子。
进一步的晶体结构研究发现化合物40能够与PDE4蛋白形成稳定复合物，证明其靶点的正确性。
基于这些临床前研究，化合物40已通过局部给药方式进入临床一期实验。
参考文献
JensLarsen.DiscoveryandEarlyClinicalDevelopmentofIsobutyl1?[8-Methoxy-5-(1-oxo?3H?isobenzofuran-5-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5?a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxylate(LEO),aNovel“Dual-Soft”PDE4InhibitorforTopicalTreatmentofAtopicDermatitis.J.Med.Chem.(DOI:10./acs.jmedchem.0c)
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