本月恒瑞的SHR片进入了III期临床，SHR是恒瑞自主研发的1.1类URAT1选择性抑制剂，主要用于治疗痛风和高尿酸血症。
高尿酸血症（HUA）是痛风的主要病因，数据显示我国的痛风患病率在1%-3%之间，并呈逐年上升趋势。且国内高尿酸血症患者的发病率已超过10%，已成为我国第二大代谢类疾病。
目前主要的降尿酸包括别嘌醇、非布司他和苯溴马隆三种，市场规模超15亿元，且近些年能保持50%的速度高增长。但是目前的产品在疗效和安全性上都存在一定的局限性，因此对于更加高效安全的降尿酸药仍然有迫切的需求。
SHR能够高选择性地抑制URAT1，且抑制活性高，有望取得更好的疗效与更低的副反应。我们测算到年，国内的痛风市场将达到50亿元。如果SHR最终能获批上市，恒瑞将凭借其非布司他+SHR的组合，在降尿酸药市场上占据一席之地。
作者丨廖庆阳、周王滨
国内痛风患者逐年增多，降低尿酸为主要的治疗手段随着居民生活水平的提高，生活方式与饮食习惯已发生了很大改变，痛风的发病率也越来越高。数据显示我国的痛风患病率在1%-3%之间，呈逐年上升趋势。其中男性患病概率约为女性的20倍，城市发病率高于农村，沿海地区高于内陆。
尿酸排泄减少或生长增多所致的高尿酸血症（HUA）是痛风的主要病因。
尿酸在体内主要由*嘌呤和次*嘌呤经氧化生成，其中80%的*嘌呤/次*嘌呤源于体内细胞代谢，另外20%直接来源于食物。因为人体内缺乏尿酸氧化酶，因此尿酸又被称为“嘌呤代谢的终产物”，只能通过尿液等排除体外。尿酸盐在血液中的饱和浓度为μmoL/L，当血尿酸盐浓度过高时，单钠尿酸盐晶体就会在关节、软骨和肾脏等部位沉积，从而导致一系列的代谢性疾病。
《中国高尿酸血症相关疾病诊疗共识》中将血尿酸水平μmoL/L（7mg/dl）定义为HUA。国内高尿酸血症患者的发病率已超过10%，约有1.3亿潜在人群，已成为我国第二大代谢类疾病。
此外高尿酸血症不仅可导致痛风性关节炎，而且可引起心、脑、肾和血管损害，因此需要积极降尿酸治疗。
根据《中国痛风诊疗指南》版，对于痛风的急性发作，首选非甾体类抗炎药，后线可选择低剂量的秋水仙碱和糖皮质激素。对于急性痛风关节炎频繁发作（2次/年），有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗。
目前主要的降尿酸药物存在其局限性目前的降尿酸药物可分为两类，一类为抑制尿酸合成药物，包括别嘌醇和非布司他，通过抑制*嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸的合成，降低血尿酸水平；另一类属于促尿酸排泄药，主要产品为苯溴马隆，通过抑制尿酸盐转运蛋白1（URAT1），抑制尿酸重吸收，促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。
这三者也是《中国痛风诊疗指南》中推荐的一线降尿酸药物。
别嘌醇在年就被FDA批准，在临床上降尿酸效果显著。但是别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。HLA-B*基因阳性和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素，尤其在中国汉族人群中，HLA-B*基因阳性率为6％～8％，而白人仅为2％。
因此在使用别嘌醇前，应该进行HLA-B*基因检测，结果阳性的患者禁止使用。此外，也有超过50%的患者在使用别嘌醇后达不到降低血清尿酸(sUA)水平的目标。
非布司他为新一代*嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，于年获FDA批准上市，并于进入中国市场。相较于别嘌醇，非布司他不含嘌呤环，对XO具有更高活性，抑制作用时间较长，降尿酸能力较别嘌醇强而持久；同时别嘌醇对XO之外的酶还会产生影响，不良反应众多，而非布司他对XO的高度选择性则降低了不良反应的风险。
FACT研究和APEX证明了非布司他降低血尿酸的效果优于别嘌醇，且进一步CONFIRMS研究证明了，在轻、中度肾功能不全（慢性肾脏病1～3期）的患者中，非布司他降尿酸的效果及安全性也优于别嘌醇。
虽然非布司他在肾脏安全性上优于别嘌醇，但是临床中非布司他也表现出会增加不良心血管CV事件风险，因此FDA在年11月发布了非布司他心脏相关性死亡风险警告。
年3月，《新英格兰》杂志上公布了非布司他CARES研究的结果，虽然在主要心血管事件（MACE）上达到了非劣性（HR=1.03，P=0.），但是在心血管死亡风险上显著高于别嘌醇（HR1.34,p=0.03），全因死亡率也显著提高（HR1.22,p=0.04）。
FDA也因此给非布司他添加了增加使用者CV死亡及全因死亡率的黑框警告，且建议非布司他在别嘌呤醇治疗失败或不耐受别嘌呤醇的患者中作为二线使用，在服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。
苯溴马隆于年开始用于痛风降尿酸治疗，是继丙磺舒之后的第二个促进尿酸排泄的药物。苯溴马隆通过抑制尿酸盐转运蛋白1（URAT1），促进尿酸的肾排泄，可以把血尿酸控制在饱和浓度以下，从而减少尿酸盐结晶沉积，降低痛风的发作机率。
相较于别嘌醇和非布司他等*嘌呤氧化酶抑制剂，苯溴马隆的作用机制更加合理，因为只有20%患者存在尿酸生成过多，其余80%患者均有不同程度的肾脏排泄不足。
在我国台湾，72%的痛风患者首选苯溴马隆治疗，中国痛风诊疗指南也将其为一线降酸药物，但在欧美痛风指南中仅被列为二线降酸药物。这主要是由于苯溴马隆可能存在潜在的肝脏*性。苯溴马隆主要在肝脏代谢，通过肝细胞进行转化，这有可能是其肝*性的原因。
年苯溴马隆曾因肝*性退出欧洲市场，但在年又在一些国家重新注册，FDA也未批准其上市。在年，国家药品监督管理局也曾警示苯溴马隆的肝损害风险。
因此现有的降尿酸产品在疗效和安全性上都存在一定的局限性，仍需要更加安全有效的产品。以恒瑞SHR为代表的新一代URAT1的选择性抑制剂正处于研发之中。
SHR已启动III期临床，有成为‘Bestinclass’的潜力恒瑞SHR片属于新一代URAT1的选择性抑制剂，于年5月启动国内Ⅱ期临床试验，并于近日开启Ⅲ期临床试验（CTR），是目前这一领域国内研发进度最快的药物。
初步结果显示，SHR单次给予20mg剂量，多次给予10mg剂量下耐受性良好，没有出现严重的不良事件。连续7天给药，尿酸下降约20~55%。
本次III期适应症为原发性痛风伴高尿酸症，试验计划招募名患者，将与别嘌醇做头对头的比较，试验主要终点为治疗12周时，最后两次血清尿酸检测均≤mol/L的受试者百分比。
在年FDA批准了阿斯利康的Lesinurad上市，这是首个获批的选择性URAT1抑制剂。但是其获批的适应症仅为，mg剂量与*嘌呤氧化酶抑制剂联用，治疗*嘌呤氧化酶抑制剂单药治疗后血清尿酸水平控制不佳的与痛风关联的高尿酸血症。
III期CRYSTAL临床结果显示，mg剂量Lesinurad+非布司他相较于非布司他单药，能够显著降低患者的血清尿酸（sUA）水平；但是在此剂量时，Lesinurad的肾脏*性显著，FDA也添加了肾衰的黑框警告。因此阿斯利康仅选择提交了Lesinurad的mg剂量，但是mg剂量的效果并不好，未达到6个月sUA水平下降的主要终点。正因为Lesinurad的肾脏*性和不佳的疗效，其销售惨淡，18年的销售额仅为万美元。
SHR有着优于Lesinurad的潜力。
由于Lesinurad对于URAT1的IC50仅为7.3μM，因此使用剂量较大（mg），可能造成的副作用也较大；而SHR抑制URAT1的活性更强，IC50为0.μM，临床上使用的剂量也仅为5mg/10mg，因此SHR有望取得更好的疗效与更低的副反应。
此外，阿斯利康也在Lesinurad的基础上研发了第二代抑制剂Verinurad，大大提高了其对URAT1的抑制活性，IC50为0.μM。Verinurad目前正在进行慢性肾病的IIb期临床。
已公布的临床结果显示，Verinurad与别嘌醇/非布司他联用降低血尿酸的效果优于别嘌醇/非布司他单药，显示出了很好的潜力。
目前国内在研的选择性URAT1抑制剂还有益方生物的D-，成都海创药业的HP和上海璎黎药业的YL-，但都还处于早期临床I期。
恒瑞SHR进度领先，且有望取得更优异的疗效与安全性，如果最终能获批上市，将在国内的抗尿酸市场占据先发优势。
国内痛风市场高速增长，有望达50亿元规模目前国内痛风市场保持高速增长，据米内网数据显示，年中国公立医疗机构终端抗痛风市场规模达到了16.39亿元，同比增长83.55%。其中非布司他增长更为迅猛，近三年的增长速度均超过%，其年的销售额达到了10.8亿。
非布司他于年进入国家医保目录，目前有恒瑞医药、万邦医药和朱养心药业三家仿制药上市销售，而原研药于年9月才获得国家药监局批准上市。市场上恒瑞医药和万邦医药的份额约在40%左右，朱养心药业在20%。
目前非布司他的中标价约为7元/40mg，以每日40mg的用量计算，一个月的花费大约在元。
苯溴马隆也保持着较高的增长率，其年终端销售额约为3.72亿元，同比增长31.6%。其中原研药立加利仙占据58%的市场份额，东阳光药的尔同舒占比约为24.5%。苯溴马隆被纳入了国家医保目录版，目前的中标价约为2元/50mg，以每日50mg的用量计算，一个月的花费在60元左右。
由以上数据推算得到年接受抗痛风药物治疗的患者约在95万人，假设目前痛风患者有0万人，且每年以5%的速度增长，最终达到10%的治疗渗透率，则整个痛风市场有望在年达到50亿元。恒瑞通过其非布司他+SHR的布局，将在痛风市场中将分得一大块蛋糕。
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