脱靶*性是ADC药物不良反应的主要来源，新一代ADC药物DS-以独特的连接子与载药设计减少了脱靶*性的发生，并带来卓越的疗效及良好的安全性。
抗体药物偶联物（Antibody-drugconjugate,ADC）是近年来肿瘤精准治疗领域的热点之一，它是一类通过特定的连接子（linker）将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞*性药物（载药）偶联起来的靶向生物药剂（图1）[1]。ADC的设计理念源于20世纪初化疗之父、诺贝尔生理及医学奖得主PualEhrilich教授提出的“魔术子弹”（magicbullet）理论，希望药物可以借助引导系统输送到特定靶向部位发挥作用[2]。如今，ADC药物以单克隆抗体为载体将小分子细胞*性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中[1]。与传统化疗药物相比，ADC显著降低了细胞*性药物的全身*性，使它们蜕变为“魔术子弹”的核心部件，扩大了药物的应用范围，并提高了复合治疗指数，扩大了治疗窗（图1）[3]。
图1.ADC药物的独特结构及作用机制，可提高治疗指数
ADC的概念被提出以后，经历了漫长的发展期，直到年，才有首个ADC药物Gemtuzumabozogamicin（Mylotarg）被FDA批准用于治疗急性髓系白血病[3]。由于后期被证实没有明显的临床疗效，且存在较严重的安全性问题，Gemtuzumabozogamicin被撤市[3,4]。随后经历了11年的空窗期，到年才有第二款ADC药物上市[5]。此后，ADC药物的研究迅速火热起来，越来越多的ADC药物获批上市。截至年10月，全球已有14款ADC药物上市，此外，还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中[1,6-8]。
ADC药物虽增大了细胞*性药物的安全窗，但仍存在安全担忧。ADC将单克隆抗体、连接子及细胞*性药物三种成分偶联在一起，这三种组分的相互影响使得ADC的生化特性相对于单个组分发生了变化，并产生显著不同的*性谱[9]。为了更清晰地了解ADC药物的*性作用，我们可将之分为在靶*性（on-targettoxicity）和脱靶*性（off-targettoxicity）。
ADC药物的在靶*性
ADC药物的靶抗原多为肿瘤细胞高表达蛋白，其在正常组织细胞中也可能有不同程度的表达。因此，ADC药物在靶向肿瘤细胞并杀伤肿瘤细胞的同时，也可能与表达靶抗原的正常细胞结合，从而攻击正常细胞造成正常组织器官损伤，这就是ADC的在靶*性。ADC的在靶*性与ADC药物整体、抗体及靶点有关[9]。
在靶*性大大阻碍了ADC药物的研发进程[9]。例如，针对CD44v6的ADC药物Bivatuzumabmertansine由一种抗人CD44v6抗体与DM1偶联而成，因Ⅰ期临床研究中患者出现致命的表皮坏死松解症而终止研发[10]。研究发现角膜和扁桃体中的角质形成细胞和上皮细胞中也存在CD44v6表达[11]，这可能导致了Bivatuzumabmertansine的皮肤*性。其他偶联DM1的ADC药物在临床上没有表现出类似的*性[12]。
另一个ADC在靶*性的典型例子就是抗HER2药物的心脏*性。心脏*性是抗HER2药物常见的*性，通常表现为左心室射血分数（LVEF）下降，偶尔表现为充血性心力衰竭(CHF)[13]。抗HER2药物的心脏*性可能与HER2信号通路在心肌细胞功能中发挥的重要作用有关[13]。但有趣的是，相较于单独的曲妥珠单抗，T-DM1和DS-这两种包含了曲妥珠单抗的ADC药物报告的心脏*性发生率较低，而相关机制尚未明晰[3]。
EMILIA研究中，T-DM1组LVEF下降＞15%或LVEF＜50%的发生率为1.7%，长期随访结果显示，≥3级心功能不全发生率＜1%[14]。KATHERINE研究中，T-DM1组心脏事件的发生率为0.1%[15]。此外，一项纳入来自7项研究的例晚期HER-2阳性乳腺癌患者的汇总分析显示，接受T-DM1治疗的患者中，任何种类心脏事件的发生率（3.37%）以及任何级别充血性心力衰竭或3~4级LVEF下降的发生率（0.71%）均较低，且79%的患者在停止治疗后心脏事件好转[16]。
DS-与T-DM1的心脏*性相似，在DESTINY-Breast01研究中，3名患者出现无症状的LVEF下降，且患者在治疗中断后康复或正在康复；没有与LVEF下降相关的心力衰竭事件[17]。DESTINY-Breast04研究中未出现射血分数下降的病例[18]。T-DM1与DS-的头对头Ⅲ期DESTINY-Breast03研究也显示，两组LVEF的发生率均较低（图2）[19]。
图2.DESTINY-Breast03研究中LVEF的发生率
此外，具有不同载药的HER2靶向ADC药物DS-和trastuzumabduocarmazine（SYD）均会导致间质性肺炎（ILD），并且在T-DM1甚至曲妥珠单抗上也能观察到较小程度的这种*性[3]。HER2靶向ADC药物的肺*性产生的机制尚未阐明[3]，可能与HER2在肺上的表达有关。
ADC药物的脱靶*性
ADC的脱靶*性指未表达靶抗原的器官/细胞中出现的药物*性[9]，它是大多数现有ADC药物不良反应的主要原因[3]。多种机制可导致ADC出现脱靶*性，如ADC偶联物的不稳定性导致载药在血液系统中提前释放、ADC药物被正常细胞非特异性摄取或ADC的抗体与正常细胞产生非特异性结合等，其中ADC偶联物的不稳定性是主要原因[9]。因此，ADC的脱靶*性主要受连接子的性质、细胞*性药物的数量和类型等因素影响[1]，针对每种ADC药物应密切