（写于3月31日）
本次开始第五部分：水疱大疱性疾病。这类疾病是皮肤科临床也算常见，是很重要的一类疾病。我对本章节的疾病不算熟悉，第一少见，第二内容复杂。就比如本部分第一章概述部分，也看不懂，所以我们直接看疾病分类吧。
?第29章天疱疮
?
要点：
?①天疱疮是一组累及皮肤及黏膜的自身免疫性大疱性疾病，有以下特点：
一、组织病理上，角质形成细胞间黏附的丧失，造成表皮内水疱形成
二、免疫病理学上，可发现结合在皮损及血循环中的IgG抗体，这些抗体直接作用于角质形成细胞表面。
②天疱疮分为三个主要类型：寻常型（增殖型是寻常型天疱疮罕见的增殖型）、落叶型（红斑型是落叶型的一种局限型）和副肿瘤性
?③IgG抗体抑制了在角质形成细胞间黏附中起重要作用的桥粒芯蛋白的功能，从而导致水疱的行程。
④寻常型和落叶型患者中分别存在抗桥粒芯蛋白3和抗桥粒芯蛋白1的IgG抗体。副肿瘤型患者中除了存在抗桥粒芯蛋白的IgG抗体外，还存在抗斑蛋白分子的IgG抗体，T细胞介导的自身免疫反应导致了界面皮炎的发生。
⑤IgA天疱疮的特征是针对角质形成细胞表面的自身抗体是IgA，而不是IgG，可分为两种主要的亚型：表皮内中性粒细胞型（IEN）和角膜下脓疱型皮肤病亚型（SPD）。
⑥考虑到临床反应的快速性，系统性皮质类固醇是寻常型天疱疮的主要治疗方法，但由于它们在有效剂量下的潜伏作用，通常与非类固醇药物结合使用。
⑦其他疗法包括免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯，高剂量IVIG（非免疫抑制剂）和利妥昔单抗。在未来，后者可能成为一线治疗。
引言：
?天疱疮一词来源于希腊语，意为水疱，描述一组慢性大疱性疾病。抗体直接作用于角质形成细胞表面，通过棘层松解这一过程，造成角质形成细胞间黏附丧失。天疱疮分为三个主要类型：寻常型、落叶型和副肿瘤型。
??所有寻常型天疱疮患者均存在黏膜糜烂，半数以上患者还有皮肤大疱及糜烂。
寻常型天疱疮的疱发生于表皮深层，在基底细胞层上。落叶型天疱疮患者仅有皮肤受累而无黏膜损害，裂隙发生在表皮浅层，大多在颗粒层。增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的一种变型，红斑型天疱疮和巴西落叶型天疱疮分解代表落叶型天疱疮的局限型和地方型。副肿瘤性天疱疮是一种不同于经典天疱疮的疾病，副肿瘤性天疱疮患者存在已知或潜在的肿瘤，通常为淋巴组织瘤。疼痛、严重的口腔及黏膜糜烂是此病的主要特点。流行病学史：
?寻常型和落叶型天疱疮在男性和女性中患病率大致相同。疾病发作平均年龄为50-60岁。有报道老年和儿童也可患病。
在大部分国家，寻常型天疱疮发病率比落叶型高。巴西落叶型天疱疮：本病与散发性落叶型天疱疮的临床表现、组织学、免疫学相似。前者主要累及年轻人和儿童，后者主要为中年和老年患者。
本病在巴西的某特定区域发生地方性流行，认为是由环境因素导致的。
…
发病机制：?天疱疮的致病性抗体
?天疱疮的标志是患者血清中存在抗角质形成细胞表面的IgG抗体。该在引发角质形成细胞间黏附的丧失，在水疱形成性起主要作用。
患寻常型天疱疮母亲产下新生儿可能会出现一过性的疾病表现，这是因为母体的IgG通过胎盘传输到新生儿体内造成的。当母体的抗体分解代谢后会疾病随之消散。来自患者的IgG片段可以在没有补体和炎症细胞的情况下引起皮肤器官培养系统出现水疱。补体系统的激活和表面交联作用可能与角质形成细胞的松解无关。桥粒芯蛋白作为天疱疮抗原
?免疫电子显微镜将寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的抗原都定位于桥粒。桥粒是复层鳞状上皮细胞间最主要的黏附连接结构。
对编码桥粒芯蛋白1和寻常型天疱疮抗原的cDNA进行分子克隆，证明这两个分子都属于钙黏素超基因家族的成员。因此，天疱疮是一种抗钙黏素的自身免疫性疾病，寻常型天疱疮抗原命名为桥粒芯蛋白3。?天疱疮基本的病理生理过程是抗体抑制了桥粒芯蛋白的黏附功能，使角质形成细胞的黏附丧失，最后导致水疱的形成。钙黏素属于钙依赖性细胞黏附分子家族，对于形成和维持复合组织的完整性有很重要的作用。
钙黏素有两个主要亚组，经典钙黏素（如E钙黏素，P钙黏素，N钙黏素）和桥粒钙黏素（桥粒芯蛋白和桥黏素）。
来自一个细胞的钙黏素远端胞外区域与来自另一个相对细胞的钙黏素在相同的位置结合，这样形成的二聚体是钙黏素的功能单位。
基于形态学和生化特点，上皮细胞的黏附连接通常分为两个主要类型：黏附连接和桥粒。
?黏附连接锚住肌动蛋白微丝束，由经典钙黏素作为其跨膜成分，相反，桥粒锚住中间丝如角蛋白，由桥粒钙黏素作为其跨膜成分。总的来说，黏附连接介导快速但微弱的细胞黏附，而桥粒介导缓慢但强大的细胞黏附。
同经典钙黏素一样，桥粒芯蛋白在胞外区域有4个钙黏素重复序列。芯蛋白有四种异构体（Dsg1-4）。Dsg1和3基本仅表达于复层鳞状上皮，是天疱疮水疱形成的部位。2表达于所有含有桥粒的组织，包括单层上皮和心肌。4主要在毛囊起重要的粘连作用。??强有力的证据证明，Dsg1和3的IgG抗体是致病的，在诱发天疱疮水疱的形成上起了重要作用。基本上所有天疱疮患者都具有抗Dsg1和3的IgG抗体，具体针对哪个抗体取决于天疱疮的亚型。
水疱位置的解释——桥粒芯蛋白补偿理论
?寻常型天疱疮和落叶型天疱疮的水疱发生部位可以由桥粒芯蛋白补偿学说解释：当Dsg1和3共同表达在相同的细胞上时，它们可以互相补充。
落叶型天疱疮患者仅有抗Dsg1的IgG抗体，黏膜损害为主的寻常型天疱疮仅有抗Dsg3的IgG抗体。具有皮肤和黏膜损害的寻常型天疱疮患者同时具有抗Dsg.1和3的自身抗体。Dsg1和3在皮肤和黏膜表皮内的表达模式不同。在皮肤，Dsg1表达于皮肤全层，浅层密度更大，Dsg3表达于表皮下部，主要在基底层和基底上层。在黏膜，Dsg1和3在黏膜鳞状上皮全层表达，但Dsg3表达水平较Dsg1要高得多。
?当患者血清中仅有抗Dsg1的抗体时，水疱仅表现在表皮的浅层（因为皮肤上部仅有Dsg1表达，没有Dsg3表达）。在未受累的表皮深部，Dsg3的存在补偿了Dsg1的功能丧失。
由于两者均在黏膜表达，虽然抗Dsg1的抗体与黏膜结合，但是不会形成水疱。因此，血清中仅有抗Dsg1的抗体时，引起皮肤的浅表水疱，但黏膜不受累，类似落叶型天疱疮患者表现那样。
当患者血清中仅有抗Dsg3抗体时，因为共表达的Dsg1补偿了Dsg3的功能受损，使得Dsg3抗体本身并不足以引起皮肤水疱，所以皮肤不受累，或仅有局限的受累，但在黏膜部位，由于Dsg3的低表达，Dsg1不能补偿Dsg3的功能受损，引起口腔糜烂，而并不拌明显的皮肤受累，就像在黏膜主导型寻常型天疱疮患者中所见。
当患者体内同时存在抗Dsg1和3抗体时，两者功能都受累，引起皮肤和黏膜广泛水疱和糜烂。就像在黏膜皮肤型寻常型天疱疮患者表现一样。但是裂隙为何发生在基底细胞层上，而不是表皮全层的分离仍不清楚。有推测认为是基底层和基底上层可能桥粒数量少。
天疱疮孕妇的自身抗体可以穿过胎盘，结合到胎儿的表皮。如果母亲有寻常型天疱疮，其胎儿可以出现水疱。但若母亲患有落叶型天疱疮，其新生儿罕见水疱。——桥粒芯蛋白补偿机制理论可以解释这个现象：新生儿表皮的Dsg3分布与成人不同，在表皮全层的角质形成细胞表面均有表达，和黏膜部位的Dsg3分布类似。因此，仅有抗Dsg1的抗体的落叶型天疱疮患者血清，不能在新生儿皮肤引起水疱。
作为补偿机制的延伸，由金葡菌产生的剥脱*素，能特异性分裂Dsg1，可引起大疱性脓疱疮和葡萄球菌样烫伤样皮肤综合征。由*素引起的Dsg1失活，导致表皮浅层的水疱形成，与落叶型天疱疮的临床和病理类似。
副肿瘤性天疱疮中抗桥粒芯蛋白和斑蛋白的自身免疫
?副肿瘤性天疱疮患者能产生抗多种抗原的特异性自身抗体，包括Dsg1和3、多种斑蛋白家族成员以及蛋白酶抑制剂。
抗桥粒芯蛋白抗体在诱导角质形成细胞的细胞黏附丧失和引起水疱中起作用，而抗斑蛋白自身抗体的病理生理学相关性尚不清楚，因为斑蛋白在细胞内，而IgG不能穿透细胞膜。除了体液免疫，细胞介导的细胞*性参与副肿瘤性天疱疮的发病机制，与经典形式的天疱疮相比，其中可见更严重和难治的口腔糜烂和口腔炎以及更多的多形性皮疹。最近在小鼠中证明Dsg3特异性T细胞不仅辅助B细胞产生抗Dsg3抗体，而且还直接渗入表皮并诱导界面皮炎。天疱疮中致病性自身抗体产生的免疫机制
?与20世纪80年代后期在天疱疮水疱形成的病理生理机制取得重大进展相反，天疱疮患者产生致病性自身抗体的机制尚不清楚。
天疱疮自身抗体由IgG同种型组成，可在抗体类别转换后产生，并且它们对抗原具有高亲和力，这可能是抗体亲和力成熟的标志。所有这些特征表明天疱疮的自身抗体产生是T细胞依赖性的。?预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇